我们为什么会过敏

文/林驭寒

近年来,我们身边经常有人过敏。对过敏的群体来说,春天的花朵、雨后的草地、餐桌上的牛奶等都可能令他们唯恐避之不及。世界变态反应组织(WAO)统计表明:过去30年间,过敏性疾病的发生率至少增加了3倍。人们往往认为是现代社会环境恶化使得身体免疫力下降而导致过敏。事实真的如此吗?

过敏,自古有之
过敏并不是工业社会的新事物。据记载,公元前2641年,埃及第一代法老就因蜂蜇过敏,休克而亡。公元2世纪,希腊医生阿瑞蒂亚斯对花粉过敏症状给出了非常确切的描述:“患者呼吸时脖子肿胀、心口回缩、脉搏急速……如果症状持续不减轻,患者可能会发生癫痫,进而窒息。”
公元10世纪,波斯学者雷扎斯发现自己鼻塞时总是伴随着玫瑰的绽放。罗马王子勃里塔尼古斯因马毛过敏而总是眼泪汪汪的,错失王位。约克王朝的末代国王理查三世利用自己因草莓过敏而起疹子的症状,陷害了政敌。
此外,公元前1550年,古埃及的《埃伯斯纸草书》中记载了20多种治疗咳嗽和呼吸困难的药方。我国东汉时期的医学家张仲景在《伤寒杂病论》中记载了古人利用麻黄附子细辛汤来治疗鼻塞等。这些经典文献都证实了过敏在人类社会已存在几千年了。

对过敏的认知,始于现象
19世纪初,人们开始以现代科学方法探索过敏。当时,英国医生约翰·波斯托克每到春夏季就涕泪满面,他将这一病症命名为“夏季黏膜炎”并首次在英国开始了现代意义上的流行病学调查。19世纪中期,这类病症已遍布欧洲大陆,医生将其命名为“枯草热”。1873年,英国医师布莱克利首次证实这类病症与空气中的花粉有关。
1902年,法国生理学家夏尔·里歇和医生保罗·波提尔在开展海葵毒素的免疫学研究中意外发现:接受二次注射海葵毒素的小狗出现了呼吸困难,并很快死亡。他们通过动物实验发现:动物在反复接受最初可耐受的有毒物质时,机体对相关物质的敏感性会大大增强。由此知道,人体也可能在某种情况下产生类似的严重反应。里歇和波提尔把这一实验现象命名为“急性全身过敏反应”。几乎同时期,英国神经科学家亨利·戴尔在对豚鼠肌内注射血清时,也发现了类似的敏感现象。当他第二次将马血清注射到豚鼠肌内时,豚鼠的反应要比第一次强烈得多。
1906年,奥地利科学家、儿科医生克莱门斯·冯·皮尔凯和助手在开展免疫治疗过程中也证实了这一点,他们将这种现象命名为Allergy。Allergy一词来源于希腊语allos(改变)和ergon(反应),因此,学术界将其翻译为“变态反应”。皮尔凯在临床上观察到免疫反应可引起人体组织损害,推断出变态反应是人体对特定外源性蛋白质敏感而产生的保护性或危害性免疫反应。由此,皮尔凯开创性地将过敏纳入了免疫学研究的视野。
目前,变态反应和过敏反应具有相同的意义,只是应用的语境不同。过敏反应一般是基于症状的描述,而变态反应则倾向于关于此类现象本质的学术表达。人们去医院寻求过敏治疗时,挂号诊疗的科室一般就叫作变态反应科。
总而言之,人们在弄清楚过敏是怎么回事之前,已经从大量的案例和科学实验现象中观察并总结了发生过敏的必要条件,即被影响的对象与某种物质发生了接触,其途径可以为呼吸吸入、表皮接触、饮食或注射等。

对过敏本质的探讨
20世纪以来,随着化学、生物学、医学等领域的飞速发展,以及先进仪器设备的开发和利用,人们由花粉过敏入手开始探索过敏的本质,将那些引起过敏反应的物质命名为“过敏原”,并研究了人体与过敏原多样化接触后发生的一系列生理化学变化。
基于免疫学相关的理论,1921年德国卫生学家普劳斯尼茨和医生孔斯特纳一起通过实验证明:个体过敏是因为其血清中含有一种特殊物质,且这种物质可从一个人身上被动转移到另一人身上。他们把这种特殊物质称为“反应素”。虽然受认知和技术所限,人们当时并没能马上分离出这种特殊物质并搞清楚其本质,但这个实验在后续很长的一段时间被用于过敏诊断中。
1925年,科学家进一步分析了过敏反应,按发展速度将其分为迟发型和速发型。但此后近30年内,人们除了对过敏反应机理达成简单共识之外,在更深层次的机理探索方面几乎停滞了。机体与过敏原之间到底进行了什么类型的生理化学反应?这类反应的诱导因素是什么?研究者并没能提出相对成熟的假说。
科学家于1939年利用电泳法首次确定抗体都是免疫球蛋白。之后,IgG、IgM、IgA、IgD四种抗体相继被发现。科学家通过蛋白酶水解法、化学还原法、氨基酸序列分析等方法确立了抗体分子结构,从分子水平阐明了抗体的结构与功能之间的关系,以及体外抗原抗体反应现象和机理。基于这些进展,人们逐渐认识到反应素应当就是抗体,并一度认为IgA是导致花粉过敏的元凶。然而,当一位先天丢失IgA的人也患上了花粉过敏后,这个结论就显而易见地被推翻了。各国科学家开始探索反应素的真面目。
1966年,日本科学家石坂公成利用各种化学方法和生物分离手段,从患者的血液样本中分离纯化了一类当时尚不为人知的痕量物质。对其浓缩后,他利用自己的身体进行了大量实验,最终发现了导致花粉过敏的反应素,并将其命名为IgE。经过不懈努力,科学家提出了目前相对成熟的花粉过敏机理:花粉通过个体鼻黏膜中的肥大细胞进入体内,此时如果个体免疫系统产生了IgE,就会与肥大细胞结合并释放出炎症介质,产生一系列过敏症状。

过敏反应究竟发生了什么
过敏反应中,过敏原刺激机体使其产生特异性免疫应答。过敏反应的本质是抗原抗体的反应,这种反应的发生是一个复杂而精密的过程,在不同人的身上表现相差巨大。即使是接触了同样的过敏原,有人仅仅是流眼泪,有人却可诱发喉头水肿甚至死亡。
从过程看,过敏反应可分为致敏、激发、效应这三个阶段。以牛奶蛋白过敏历程为例:当受试人第一次服用牛奶后,某种牛奶蛋白作为过敏原刺激树突细胞,通过一系列电荷转移过程,诱导特异性B细胞在T细胞的激活下产生IgE。IgE的一头(Fab段)与抗原结合,另一头(Fc段)与体内嗜酸性、嗜碱性粒细胞或肥大细胞表面的特定受体结合。这时,受试人处于对该种牛奶蛋白的致敏状态。
接着,受试者又喝了一点牛奶。牛奶蛋白与致敏的肥大细胞或粒细胞表面的2个以上的IgE结合,发生局部交联,形成了复合物,随即启动活化信号,诱导效应细胞脱颗粒,并释放组胺、白三烯等大量的生物活性介质。这些物质在生物体内协同产生类似的作用,使平滑肌收缩、毛细血管扩大且通透性增强、相关腺体分泌物增多等。此为过敏反应的激发阶段。
效应阶段可以看作对致敏阶段持续行为方面的描述,即这些生物活性介质持续发挥各自的致敏作用,作用于效应组织和器官,引起个体局部或全身过敏反应。
如何解释生活中常见的典型过敏症状?一方面,人体呼吸道和消化道是嗜酸性粒细胞的主要分布部位,因此严重的过敏会引起患者气管痉挛、黏膜充血和消化道相关反应。另一方面,肥大细胞主要分布于皮肤及内脏黏膜,故患者皮肤会出现与炎症相关的红斑,内脏也会发生一系列炎症性的过敏变化。研究发现:IgG、IgM、IgA、IgD、IgE这五种抗体都与过敏机制有关,其中IgG抗体检测结果在防止食物过敏参考方面具有较高的临床应用价值。
对于具有明确化学成分的物质,其究竟是引起了过敏还是中毒,大众常常难以分辨。实际上,过敏反应不完全遵循毒理学的剂量-反应规律。个体初次接触某种化学物质可能没有任何反应,但短期内再次接触微量同种物质即可引起相关变态性炎性病变,而不是中毒表现。
人们常说的“酒精过敏”,并非真正的过敏。即使从未喝酒,我们的身体也会因消化系统代谢淀粉类食物等生理活动而携带一定浓度的酒精(每100毫升血液约含0.2毫克酒精)。如果个体真的对酒精过敏,这个剂量就足以引发过敏反应。虽然一些人喝酒后出现皮疹甚至昏迷等症状,但并不是免疫学意义上的过敏,而是因为他们体内缺少乙醛脱氢酶,所以大量饮酒后导致酒精蓄积,短时间无法完成从乙醇到乙醛再到乙酸并排出体外的代谢过程,从而引起中毒。

过敏不等于免疫力低

人体免疫机制是人体抵御病原性生物侵害和清除体内异常细胞的一种特殊防御机制。只要我们的免疫系统还在运行,就会对那些它们认为不利的物质做出一定的响应,这是机体启动的自我保护。而免疫系统所“关注”的物质可能源自体外,也可能来自人体组织细胞自身的代谢产物。
从这个意义上看,令人不悦的过敏是个体免疫系统失衡的结果,而过敏反应是否发生并不能用个体免疫力的高或低来衡量。不同的人经历的过敏情况相差很大,完全是因为个体免疫应答情况各异所致。
比如药物过敏,药物跟人体的某些蛋白质结合发生反应,生成的物质可能会被个体的免疫系统识别为某种过敏原。但是,个体免疫系统判定这类物质是否为过敏原的标准是因人而异的。不同的分子结构、分子量、分子形态,不同的蛋白质构型,甚至是周围组织的成分形态等,都可能影响个体免疫系统的判定,从而做出不同的响应。
再举个极端的例子。一个人如果免疫力低到近乎完全丧失,那么他是不会过敏的,因为机体已经不具备免疫应答的能力了。因此,我们不能说一个人容易过敏是因为这个人的免疫力低。而当一个人的免疫系统对一些外来的物质反应过于强烈时,会造成极其严重的过敏(如严重的血液过敏),往往会导致组织和器官的损伤,影响正常的生理机能,给自身造成巨大的伤害。
其实,我们的免疫系统每天都在不断地受到各种物质的刺激,产生各种各样的免疫应答。免疫调节机制相对完善的个体,会减少甚至消除那些不必要的免疫应答,以免人体受到伤害。所以,过敏只能用免疫失衡来描述。
目前,临床医生往往把过敏患者归结为具有过敏体质的人群,认为已经确定了的过敏原对患者来说是终身存在的,并常常建议患者永久规避过敏原。无疑,从过敏要素的角度看,规避过敏原,不让它们与患者的免疫系统“打交道”,是防止过敏的最简单途径。然而,完全规避过敏原比较困难。
随着各种精细化合成物质的不断生产,人们还发现了由染料、金属、医药中间体、抗生素小分子引起的过敏现象。从统计学和临床医学的一些结果来看,由于每个人的免疫系统功能一直处于动态变化中,在达到一种相对平衡的条件下,既往的一些过敏症状可能会有所减轻,甚至不再出现,但这也因人而异。
至于同种过敏原物质在何种条件下能被免疫系统看成“自己人”,又会在何种条件下被诱导发生其他过敏类型变化,以及过敏原在致敏机理方面发生何种演化等问题,还需要分子生物学等交叉学科领域的研究在未来给出答案。

科学与过敏的博弈
为了应对过敏问题,人们从不同角度开展了科学攻关。英国神经科学家亨利·戴尔首次从麦角菌中提取出一种他称为“组胺”的物质,后发现其能诱发小鼠过敏休克,也可导致人体罹患荨麻疹和哮喘等过敏性疾病。由此科学家推断,抑制组胺的化合物将有利于对抗过敏。
沿着这一思路,20世纪40年代,法国科学家丹尼尔·博韦和制药企业共同努力,联合制成可用于人体的第一代抗组胺药物——美吡拉敏。1973年,丹麦医师尼尔斯·麦金德发现二丙酸倍氯米松治疗变应性鼻炎的效果很好,沿着这条路径,最终开发了治疗鼻炎的方法,即经鼻子吸入皮质类固醇。这不仅取得了令人满意的疗效,还最大限度地减少了药物带来的副作用,该方法一直应用至今。
一批研究者从“阻断过敏原与人体接触”的角度开展研究。典型的案例包括:合成并提纯了长链碳氢化合物,涂抹在患者鼻前庭形成保护膜;合成具有多级微孔结构的材料并制作成防护口罩,从而减少花粉、尘埃、尘螨及动物毛发等过敏原与患者鼻前庭的接触,以减轻过敏症状。
得益于近20年纳米技术、分子生物学技术、基因技术和仪器科学技术等领域的飞速发展,人们已经开始从分子水平对过敏相关方面展开了系统探索,并逐步证明:个体是否容易发生过敏与个体的基因状态密切相关。这是近年来过敏研究领域的重大突破。
日本科学家通过下一代基因序列解析法对人类基因组DNA序列进行解析,找到了可能是紫外线敏感性综合征患者致病原因的一个基因变异,该基因变异使得人体无法或者难以足量产生可快速修复受损DNA的蛋白质。而当科学家修复该变异的基因后,其快速修复受损DNA的功能恢复到了正常水平。
研究者在哮喘、特应性皮炎、食物过敏、过敏性鼻炎等过敏性疾病的表观遗传学研究中发现,一些基因的甲基化与过敏性疾病有关系。但目前这些已知基因位点的DNA甲基化与过敏性疾病之间的因果关系还需要进一步的理论研究。在基因表达领域对过敏展开治疗已成为目前的研究热点之一。
2019年,科学家利用一种纳米颗粒筛选和鉴定出患者IgE抗体识别的花生蛋白上的关键结合位点,并合成了一种共价异双价抑制剂(cHBI),以防止IgE与花生蛋白结合。在对16名患有严重花生过敏的患者的样本研究中,该抑制剂成功抑制了高达90%的样本过敏反应,为找到治疗花生过敏的方案提供了策略。
另有学者独辟蹊径,借鉴用于治疗自体免疫疾病的临床试验的相关技术,利用一种纳米颗粒将过敏原伪装成“特洛伊木马”,以逃脱免疫系统的“检查”,从而被视为“无害”物质。
2020年,科学家利用电镜和小角X射线散射法证明IgE抗体是一种高度刚性的分子,具有确定的抗原结合结构。这项突破为过敏反应的基本机制提供了重要见解,并可能为开发更有效的抗过敏疗法铺平道路。
2021年,研究人员在因蜂毒而反复发作过敏性休克的患者体内检测到一种基因突变,发现了一种由蛋白质结构发生变化导致的促炎介质的转录机制,可涉及过敏反应的严重程度。这一发现有助于人们从基因水平识别那些有严重过敏反应风险的患者,并制订适当的预防措施。
除了从个体角度对过敏机制展开研究之外,科学家还不断从群体性、社会层面开展多角度探索,试图厘清大规模群体性过敏流行现象的根源,以求寻找到阻止过敏流行的方案。目前,科学界的主流看法认为:大规模过敏暴发流行源自人类群体所进化的免疫水平状态与外界自然环境、生活方式、社会压力和心理环境等因素的发展速度水平不匹配,从而导致一种失衡状态。也就是说,人类自身免疫机制的进化速度,跟不上因人类活动而改变的自然界和人类机体状态的发展变化速度。
科学研究已证实:某些小分子虽然不会被免疫系统直接识别,但一旦和某些蛋白质结合可引起相关蛋白质结构的细微改变,免疫系统会将其识别成外来物质而产生抗体,进而引发过敏反应。可想而知,未来很长一段时间内,各种新的化合物会不断地被合成,我们的免疫系统要在短时间内迎接更多未知的挑战。
然而,从人类群体的社会生物学来说,过敏也许并不是坏事。那些警铃大作的过敏反应虽然会给个体暂时造成一定的伤害,但是这些警惕反应也会因此刻入我们的基因,形成一种可以遗传下去的明确风险的策略与方式。从这个角度来说,过敏也是人类持续进化的一个证据。
(本文作者林驭寒为北京市科学技术研究院城市安全与环境科学研究所副研究员,2009年于中国科学院长春应用化学研究所获得理学博士学位。)

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