骨骼与人体器官之间的信息交互，也许潜藏着治疗骨质疏松等疾病的良方。

众所周知，骨骼具有支撑和保护人体的作用。骨骼能够保护我们的内脏，更重要的是，如果没有骨骼的支撑，人就没法维持直立的姿势。想象一下，如果把骨骼从人体中“抽离”，那么人就会变成一摊软趴趴的“肉泥”。即使骨骼的功能仅止于此，它们对人体而言也至关重要。然而，这些远不是它们的全部本领。

外表坚硬，内心柔软
从表面看，骨骼就像石头或者钢筋一样了无生机。然而，骨骼内部却是另一番活跃的景象。在坚硬的外表下，骨骼内部是疏松的海绵样组织，其中填充着骨髓。骨髓是人体的造血器官，数以亿万计的红细胞、白细胞和血小板通过骨髓释放到血液中。同时，骨骼作为人体内重要的矿物质储存库，还源源不断地向机体提供钙、磷等必需的重要矿物质。
过去几十年里，科学家逐渐发现，骨骼与我们想象中“冥顽不化”的石头大相径庭。它们通过复杂的化学物质，与身体的其他部分保持着紧密的沟通。骨骼不但与大脑、肾脏、脂肪和肌肉等交互，它们甚至能与我们肠道里的微生物对话。要理解骨骼的“长袖善舞”与“柔情蜜意”，那还得从它们内部的结构与自身代谢说起。
与人体的其他组织相比，骨组织具有一个显著的特点：其内部不但含有能够不断生成新骨的成骨细胞，还包含大量可以破坏骨骼的破骨细胞。成骨细胞与破骨细胞的组合赋予了骨骼重塑与生长的能力，这两者之间的平衡至关重要。一旦平衡被打破，就可能引发病理性结果。例如，在骨质疏松患者体内，骨组织的合成速度赶不上破坏速度，从而导致骨骼变脆、强度降低。
尽管成骨细胞与破骨细胞对骨骼的代谢具有重要作用，但是骨组织中占据绝对数量优势的细胞是骨细胞。20年前，美国生物学家琳达·博内瓦尔德开始对骨细胞产生兴趣时，这种在骨骼细胞总量中占比为90%的细胞居然还没有得到充分的研究。当时，博内瓦尔德的同事劝她不要在骨细胞上浪费时间，因为他们认为骨细胞只是用来构成骨骼而已，顶多还能通过感受物理压力而起到一点调节骨骼重构的作用。
博内瓦尔德坚持对这种细胞展开研究，因为还有一些研究者认为，除了能够感受压力之外，骨细胞还在生理活动中扮演了重要的角色。它们与肾脏、胰腺和肌肉等器官和组织均能够进行复杂的信息交互。

骨骼与代谢
2006年，博内瓦尔德发表了第一篇关于骨细胞与其他器官组织交互的论文。她发现，骨细胞能够分泌一种名为FGF23的生长因子，这种生长因子会通过血液循环进入肾脏。如果骨骼释放的FGF23过多，肾脏就会向尿液中分泌大量的磷，从而导致机体丢失必要矿物质，使骨骼变软、肌肉酸痛并且肌力下降，类似佝偻病患者的表现。
与此同时，美国生理学家杰拉德·卡尔桑蒂开始研究骨骼重构与能量代谢之间的关系。他认为，骨骼的破坏和重建都是耗能的过程，这两者之间或许有某种联系。在2000年的一项研究中，他提出瘦素可能在骨骼重建与能量代谢之间发挥着信息传递的作用。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，它具有抑制食欲的作用。在演化历史上，瘦素差不多与骨组织同时出现。在卡尔桑蒂的小鼠实验中，瘦素能够通过中枢调节，抑制骨组织的重建。
卡尔桑蒂研究了一些因为遗传变异而缺乏瘦素的儿童。他发现，这些儿童的骨龄明显超前，其原因是缺乏瘦素的抑制作用，加速了骨骼的重建进度。卡尔桑蒂认为，最早演化出骨骼的生物可能通过瘦素对食欲和骨骼重建的负调节作用，在缺乏食物的环境中降低能量消耗，从而提高生存能力。
如果说瘦素通过向骨骼传递某种指令，调节骨骼代谢，那么骨骼也可以通过类似的方法发出自己的“声音”，实现逆向调节。2007年，卡尔桑蒂发现，缺乏骨钙素（一种骨骼合成蛋白）的小鼠表现出血糖水平调节障碍。他由此提出，骨骼能够通过骨钙素调节机体的能量代谢。进一步研究则发现，骨钙素还可以通过促进性激素分泌增强男性生殖能力，通过改变大脑中的神经递质水平提高学习与记忆能力，并且增强肌肉功能。
一种分子同时产生如此广泛的生理效应令人印象深刻，卡尔桑蒂将其与生物演化联系起来。他认为，这些生理效应都可以归结为应激反应，而骨骼可能在早期脊椎动物的应激反应中扮演着某种启动者的角色。他解释说，骨钙素引发的效应能够让早期脊椎动物在面对捕食者时充分动员体内的能量，通过提升性激素水平并增强肌肉功能来提高应对能力。这让它们能够更快地逃跑，并且记住发生危险的地点，以便在日后加以规避。
虽然骨钙素与生物应激之间的关系依然有待进一步研究，但这些结果吸引了更多的研究人员关注骨骼与其他组织器官的交互。

“近邻”与“远亲”
肌肉附着在骨骼上，它们相互协同，实现了肢体的活动。当肌肉变得强壮时，骨骼也会因为肌肉的拉力增加而变得更为粗壮。通过这种对肌肉物理变化的应答，骨骼与肌肉保持一致的步调，从而保证肢体高效地活动。
在这种通过物理刺激完成的交互以外，骨骼与肌肉之间还存在化学分子介导的相互作用。例如，肌肉生长抑制素是骨骼肌合成的一种蛋白，它能防止肌肉过度生长。科学家发现，肌肉生长抑制素也同样能够防止骨骼过度生长。此外，肌肉分泌的β-氨基丁酸能够在氧化损伤过程中保护骨骼。
骨骼与肌肉的交互同样是双向的。骨细胞释放的前列腺素E2能够提升肌肉的力量。当骨骼感受到肌肉强烈收缩时，会释放大量前列腺素E2，帮助肌肉进行更强烈的收缩。
骨骼与肌肉相互依附，它们之间的关系可能相对容易理解。但是，你能想象骨骼与肠道也存在信息交互吗？这种交互是通过肠道微生物实现的。在人体的肠道内定植着大量细菌和其他微生物，其总数不亚于人体自身的细胞数量。肠道微生物在食物消化、防止病原菌定植等方面发挥了重要作用，它们同时也与人体的各个器官组织存在信息交互。
2012年的一项动物研究表明，肠道微生物与骨骼之间存在某种沟通渠道。实验中，小鼠被饲养在无菌环境中，接触不到任何微生物。一段时间后，它们骨骼中的破骨细胞数量明显减少，骨骼质量增加。然而，一旦恢复小鼠的肠道菌群，它们的骨量在短时间内就能恢复正常。微生物定植后的远期效应却又有所不同。微生物释放的短链脂肪酸会促使肝细胞和脂肪细胞合成更多胰岛素样生长因子1（IGF-1），从而促进骨骼的生长。
肠道微生物调节骨骼生长的目标信号的另一种激素是甲状旁腺激素（PTH）。PTH由颈部的甲状旁腺分泌，具有平衡骨代谢的作用。可是，一旦小鼠的肠道中挤满了微生物，PTH的这种双向平衡作用就会完全倾向成骨的一边。具体来说，肠道微生物产生的一种名为丁酸盐的短链脂肪酸在此发挥了重要作用。
美国康奈尔大学的生物化学家克里斯托弗·赫尔南德兹说，迄今为止，肠道微生物和骨骼之间的交互似乎是单向的，即肠道微生物向骨骼释放信号，从而影响骨骼的活动。假设你不幸食物中毒了，这时候机体需要动员所有资源去对抗感染，肠道微生物可能就会向骨骼喊话：好了，歇歇吧！这会儿你们就别搞什么破骨成骨了。

潜在的治疗价值
美国密歇根州立大学的生理学家劳拉·麦凯布认为，关于骨骼与人体其他器官之间的交互，最振奋人心的地方就在于其潜在的治疗价值。美国内分泌学专家桑迪普·科斯拉指出，按照美国疾病控制与预防中心的估计，全美50岁以上人群中有将近13%的人患有骨质疏松。尽管目前一些药物能够通过减慢骨质破坏速率或者增加骨质再生速度来延缓骨质疏松的进程，但是这些药物可能存在一些不良反应，其实际使用情况也并不理想。因此，临床亟须出现更好的创新疗法。
益生菌补充剂以及酸奶等富含益生菌的食物能够帮助肠道建立健康的微生物群。麦凯布团队在动物研究中发现，罗伊氏乳杆菌能够在抗生素治疗后避免小鼠骨质丢失。为了解决女性绝经后骨质疏松高发的问题，一个研究小组尝试给绝经期女性补充包含3种益生菌的混合制剂。他们发现，服用益生菌补充剂的女性在之后一年的随访中并未出现骨质丢失的症状，而在对照组女性中则观察到骨量减少的问题。
赫尔南德兹在研究中发现，当使用抗生素扰乱小鼠肠道菌群后，小鼠的骨量并未丢失，但是骨骼变得更为脆弱。他在深入研究后发现，当肠道菌群受到抗生素影响时，它们会停止分泌维生素K，导致进入结肠、肝脏和肾脏等器官的维生素K减少。赫尔南德兹猜测，来自益生菌或者绿色植物的维生素K可能对骨骼的矿化产生促进作用。也许通过摄入特定益生菌或者粪菌移植，能够改善骨骼的矿化，增强骨骼的强度。
卡尔桑蒂的研究方向与麦凯布和赫尔南德兹的均不相同。如前所述，他发现脂肪细胞分泌的瘦素能够通过大脑反馈影响骨质合成。大脑识别到瘦素分子后，会向骨骼释放信号，用以激活骨骼细胞上的β-肾上腺素能受体，从而抑制成骨，加速破骨。β-肾上腺素能受体广泛分布于人体，而β-肾上腺素能受体拮抗剂则是被普遍使用的经典抗高血压药物。这些药物是否也能起到防治骨质疏松的作用呢？卡尔桑蒂在155名绝经女性中尝试使用了3种不同的β-肾上腺素能受体拮抗剂，结果发现2种药物似乎有效。目前，他正在开展一项为期两年、包含420名女性的对照试验，用以研究抗高血压药物阿替洛尔防治骨质疏松的效果。
科斯拉则独辟蹊径，聚焦于炎症反应。他发现，随着年龄增大，骨骼中聚集了很多老化的破骨细胞，它们会诱发炎症反应。这一炎症反应将影响成骨与破骨的动态平衡。抗衰老制剂是一类能够加速清除衰老细胞的物质。一项动物研究发现，使用抗衰老制剂能够增加小鼠的骨量和骨骼强度。科斯拉目前正在开展一项针对120名70岁以上女性的研究，他希望观察抗衰老制剂在促进成骨并且尽可能减缓骨质破坏方面的作用。
关于骨骼，还有很多未知等待科学家去研究。但是，可以肯定的是，骨骼并不只是支撑人体的机械构件。骨骼随时根据机体的需要重塑自己，并且始终与人体的其他部分开展着交流与合作。

秋凉，本名季星，医生和科普作家，上海交通大学医学院附属新华医院副主任医师。